Analysis of Neural Activity in the Human Basal Ganglia: From Micro to Macro

Abstract

Hluboká mozková stimulace (DBS) lidsk ˝ch bazálních ganglií je mezinárodne uznávanou lécebnou metodou pro vybrané pacienty s poruchami pohybu. Anal˝za aktivity mozku související s oblastí bazálních gangliích je nutná na mikro i makroskopické úrovni. Znalost mikroskopické aktivity je napríklad duleûitá pro presné zavedení DBS elektrod do cílov˝ch hlubok ˝ch struktur mozku. Neméne duleûit˝ je rovneû v˝zkum efektu stimulacních stavu DBS na obraz aktivity motorické mozkové kury, coû je klícové pro pochopení patologick ˝ch mechanismu rízení pohybu a prípadné lécby. Pokrocilá anal˝za neurofyziologick˝ch záznamu v oboru neuromodulacní terapie, zahrnující öirokou ökálu prostorov˝ch i casov˝ch merítek, je v˝pocetne i koncepcne nárocnou úlohou, která je vystavena ruzn˝m zdrojum chyb komplikujících následnou interpretaci dat. Soucasné anal ˝zy také typicky postradájí standardizaci. Specifické biomarkery mohou pomoci stanovit zacílenou terapii a personalizované protokoly pro DBS u pacientu s dystonií ci Parkinsonovou nemocí. Cílem dizertacní práce je implementace, validace a aplikace v˝pocetních nástroju pro komplexní hodnocení neurálních záznamu pocházejících z oblasti neuromodulacní terapie. Tato práce je zaloûena na publikacní cinnosti autora, kterou lze rozliöit do trí hlavních oblastí: 1) V˝voj metodického retezce pro predzpracování a v˝pocet popisn˝ch parametru v neuronálních mikroelektrodov˝ch záznamech. 2) Návrh nov˝ch biomarkeru a statistick ˝ch metod pro identifikaci dystonick˝ch pacientu odpovídajích na lécbu DBS. 3) Vhled do makroskopick˝ch poznatku za úcelem popisu patofyziologick˝ch mechanismu DBS metodou funkcní blízké infracervené spektroskopie u pacientu, kter ˝m byla DBS implatována na základe anal˝zy mikroelektrodov˝ch záznamu. Jednotlivé originální kapitoly jsou venovány klasifikaci artefaktu v mikroelektrodov ˝ch záznamech s vyuûitím konvolucních neuronov˝ch sítí, hodnocení softwarov ˝ch nástroju pro automatickou detekci a trídení akcních potenciálu v extracelulárních záznamech a testování nástroju na rozsáhlé databázi reáln˝ch dat. Dále identifikace mikroelektrodov˝ch príznaku jako interoperacní markery pro dystonii a v neposlední rade, jak DBS ovlivnuje aktivacní vzory motorické kury pri jednoduchém pohybu ruky a pri chuzi. Mezi dalöí v˝stupy patrí R/Shiny webová aplikace, která byla vyvinuta pro integraci a anal˝zu neurálních dat. Z hlediska aktivity na mikro úrovni, v˝sledky ukázaly v˝znamn˝ vztah mezi mikroelektrodovou aktivitou a klinick˝m úcinkem DBS vcetne korelace s umístením DBS elektrody v medio-lateralním smeru u dystonií. Na makro úrovni jsme pak naöli asociaci, kdy DBS aplikovaná pri pohybu prstu vedla k narustu aktivity kontralaterální motorické kury a ke zv˝-öení aktivity v blízkosti oblastí vertexu pri chuzi. Predpokládáme, ûe tato práce prispeje k lepöímu pochopení mechanismu pri hluboké mozkové stimulaci.

Deep brain stimulation (DBS) of the human basal ganglia is an internationally accepted form of treatment option for selected patients with movement disorders. Analysis of brain activity associated with the human basal ganglia is needed at both micro and macro levels. For example, knowledge of micro activity is important for the precise positioning of the DBS electrode into the target brain structure. Moreover, exploring the links between stimulation states and the effect of DBS on motor cortex activity is key to understanding the pathophysiological mechanisms of movement control, as well as the function of its treatment. The analysis of neurophysiological recordings in the field of neuromodulation, consisting of multiple spatial and temporal scales, is a computationally and conceptually complex task with multiple sources of error and bias that can affect subsequent data interpretation. Additionally, current analysis workflows lack standardisation. Specific biomarkers may help determine targets and patient-specific protocols for neuromodulation therapy of patients with dystonia or Parkinson’s disease. The overall aim of this dissertation is to implement, validate and apply computational algorithms for a complex evaluation of the neuronal recordings originated from the field of neuromodulation. The dissertation is based on a collection of papers which can be associated with three main themes: 1) Development of a comprehensive pipeline for signal preprocessing and computation of the descriptive parameters from the neuronal microrecordings. 2) Designation of novel biomarkers and statistical methods for the identification of dystonia patients responding to the DBS of the Globus Pallidus internus. 3) Provision of more macroscopic insights into understanding of the pathophysiological DBS mechanisms via a nearinfrared spectroscopy imaging in patients with microelectrode recording-guided targeting of the subthalamic nucleus. The individual results chapters are devoted to the classification of microelectrode artifacts by means of convolutional neural network, evaluation of the software tools for automatic spike detection and sorting, test the tools on the large set of real neuronal spiking data, identification of microrecording features as the interoperative markers for dystonia and finally, how DBS affects the patterns of cortex activation in simple motor task and gait. In the course of this dissertation, the R/Shiny web application was developed for the integration and analysis of neural data. On the micro-level, the general findings indicated the significant correlations of the microrecording biomarker with the long-term DBS effect and contact localization along the medio-lateral direction in dystonia. On the macro-level, we found that DBS performed during simple motor task led to an increase in the activity of the contralateral motor cortex areas and increased activity near the longitudinal fissure during gait. We assume that this research will contribute to a better understanding of the underlying mechanisms of DBS.