Využití evolučních algoritmů pro modifikaci receptorů imunitních buněk

Abstract

Chemokinový receptor CXCR4 hraje klí-čovou roli v regulaci imunitního systému a slouží také jako koreceptor pro vstup viru HIV do hostitelských buněk. To z něj činí slibný cíl pro vývoj alternativní léčby HIV. Tato práce zkoumá využití evoluč-ních algoritmů k návrhu variant receptoru, které zachovávají silnou interakci s přiro-zeným ligandem SDF-1 (aby byla zacho-vána funkce) a zároveň snižují afinitu k proteinu gp120 v obálce HIV. Prohledávání prostoru řešení bylo ří-zeno fitness funkcí odvozenou z prediko-vaných hodnot pDockQ, které popisují interakce mezi variantami CXCR4 a je-jich ligandy. Bylo vyvinuto několik mo-delů strojového učení pro odhad parame-trů interakcí na základě primární amino-kyselinové sekvence. Metody zahrnovali lineární neuronovou síť, konvoluční neuro-novou síť, využití předtrénovaného protei-nového jazykového modelu a regresoru na principu k-nejbližísch sousedů. Vzhledem ke složitým vztahům v použitých datech nevykázaly modely schopnost dostatečně přesně predikovat interakční veličiny a je-jich výstupy měly tendenci konvergovat ke středním hodnotám. V důsledku toho byly genetické algo-ritmy schopny procházet predikovaným fit-ness prostorem, ale optimalizovaly pouze hodnoty bez jasného biologického vý-znamu. Tyto výsledky poukazují na ná-ročnost predikce proteinových interakcí pouze z primární struktury a naznačují, že pro účinný návrh bude pravděpodobně nutné zapojit i informace o struktuře pro-teinů.

The CXCR4 chemokine receptor plays a critical role in immune system regulation and also serves as a coreceptor for HIV entry into host cells. This makes it a promising target for developing an alternative HIV treatment. This work explores the use of evolutionary algorithms to design receptor variants that maintain strong interaction with the natural ligand SDF-1 (to preserve native function) while reducing affinity to the HIV envelope protein gp120. The evolutionary search was guided by a fitness function derived from predicted pDockQ values, representing interactions between CXCR4 variants and their ligands. These predictions were used as fitness functions in both single- and multi-objective genetic algorithms. Several machine learning models, including a linear neural network, a convolutional neural network, a fine-tuned large language model, and a k-nearest neighbors regressor, were developed to estimate interaction values based solely on the primary amino acid sequence. Due to complex relationships in the data, all models exhibited low predictive accuracy, with outputs tending to converge toward mean values. As a result, the genetic algorithms were able to navigate the predicted fitness landscape but ultimately optimized values without clear biological relevance. These findings highlight the challenges of predicting protein-protein interactions from sequence alone and suggest that incorporating structural features may be necessary for effective protein design.