Bazální přední mozek, cholinergní dráhy bílé hmoty a kognice u normálního stárnutí a Alzheimerovy choroby

Abstract

Cholinergní neurony v centrální nervové soustavě hrají klíčovou roli v řízení mozkových obvodů zodpovědných za kognitivní funkce, jako je paměť či pozornost. Cholinergní hypotéza kognitivního stárnutí předpokládá, že v mozku zdravých starších osob a osob s demencí dochází k narušení cholinergní aktivity v souvislosti se stárnutím, což vede ke ztrátě paměti a dalším kognitivním poruchám. Tato teorie si získala novou pozornost díky rozvoji pokročilých zobrazovacích technik, které umožňují vizualizaci cholinergního systému in vivo. V této práci jsme vytvořili slibnou metodu pro modelování cholinergních drah a hodnocení jejich integrity in vivo. Ve Studii I jsme k identifikaci hlavních cholinergních drah použili pravděpodobnostní přístup sledování vláken pomocí modelu “ball-and-sticks” a předchozích anatomických znalostí. Pro tento úkol byla využita početná kohorta kognitivně normálních jedinců. Navrhli jsme netriviální sled kroků pro zpracování obrazu, který předzpracovává difuzně vážené obrazy magnetické rezonance a sleduje dráhy vycházející z cholinergního bazálního předního mozku a jeho podoblastí přejatých ze stereotaxických cytoarchitektonických map. Modelované dráhy bílé hmoty se velmi podobaly cholinergním drahám zobrazeným v ředchozích posmrtných nálezech. Kromě toho jsme pomocí multivaričního modelování koumali podíl objemu bazálního předního mozku, cholinergních drah bílé hmoty, markerů cerebrovaskulárního onemocnění a věku na kognitivním výkonu. Zjistili jsme, že nižší integrita cholinergních drah spolu s věkem silně přispívá k výkonu v testech pozornosti a paměti v naší kohortě kognitivně normálních jedinců středního a staršího věku. V obdobné kohortě (Studie II) jsme použili podobný přístup k určení, které patologické procesy mohou přispívat k degeneraci cholinergního systému při stárnutí. Ukázalo se, že cerebrovaskulární onemocnění hraje důležitější roli v degeneraci cholinergních projekcí bílé hmoty než amyloidová a taupatologie u kognitivně nenarušených starších osob. Nakonec jsme náš model vyhodnotili u jedinců v kontinuu Alzheimerovy choroby (Studie III). Zjistili jsme, že s progresí onemocnění dochází k postupnému úbytku kvality cholinergních drah v bílé hmotě a že integrita těchto drah vykazuje změny již ve fázi subjektivního kognitivního poklesu. Dále se nám podařilo lokalizovat rostorové uspořádání podstatných narušení v těchto drahách mezi diagnostickými skupinami. Tato narušení byla v počátečních stádiích kontinua soustředěna v oddělených ložiscích. V pokročilejších fázích se poté rozšířila i do ostatních oblastí uvažovaných drah. V rámci této práci jsme vytvořili a zkoumali metodu modelování cholinergních drah in vivo ve dvou nezávislých kohortách kognitivně normálních jedinců a třetí kohortě jedinců v kontinuu Alzheimerovy choroby. Přesné měření cholinergních drah může mít význam pro diagnostické a prognostické účely a také pro rohloubení znalostí o patologických mechanismech podílejících se na demenci a normálním stárnutí.

Cholinergic neurons in the central nervous system play a critical role in controlling brain circuitry responsible for cognitive functions, such as memory and attention. The cholinergic hypothesis of cognitive aging suggests that age-related disruptions in cholinergic activity occur in the brains of healthy older adults and those with dementia, leading to memory loss and other cognitive impairments. This theory has gained renewed attention due to the development of advanced imaging techniques that enable the visualization of the cholinergic system in vivo. In this thesis, we created a promising method for modelling cholinergic pathways and assessing their integrity in vivo. In Study I, we applied a probabilistic fibre-tracking procedure using the ball-and-sticks model and prior anatomical knowledge to identify the main cholinergic pathways. For this task, a large cohort of cognitively normal individuals was used. We designed a complex pipeline of image processing steps that pre-processes the diffusion-weighted imaging data and tracks pathways rising from the cholinergic basal forebrain and its subregions originally from stereotaxic cytoarchitectonic maps. The modelled human white matter tracts closely resembled cholinergic pathways depicted in previous postpostmortem findings. Additionally, we investigated the contribution of basal forebrain volume, cholinergic white matter pathways, markers of cerebrovascular disease, and age to cognitive performance using a multivariate model. We found that lower integrity of these cholinergic pathways along with a multivariate model. We found that lower integrity of these cholinergic pathways along with age were strong contributors to performance in tests of attention and memory in our cohort of cognitively normal middle-aged and older individuals. In another cohort (Study II), we used a similar approach to determine which pathological processes might contribute to the degeneration of the cholinergic system in aging. Underlying cerebrovascular disease was shown to play a central role in the degeneration of cholinergic white matter projections over amyloid and tau pathology in cognitively unimpaired elderly. Finally, we evaluated our model in individuals along the Alzheimer’s disease continuum (Study III). We found progressive loss in the white matter cholinergic projections with the advancement of the disease and that the integrity of the pathways reveals alterations as early as the stage of subjective cognitive decline. We were also able to locate spatial patterns of substantial disruptions along these tracts between groups. These disruptions were more focal in the initial stages of the continuum and became more widespread in its advanced stages.